2008年02月26日，中华人民共和国科技部与原铁道部共同签署了《中国高速列车自主创新联合行动计划》，计划中明确了重点实现的目标：一是在引进技术消化吸收和再创新已取得阶段性重大成果的基础上，进一步加大自主创新力度，突破关键技术，集成创新成果，研制新一代时速350公里及以上高速列车，为京沪高速铁路提供强有力的装备保障；二是建立并完善具有自主知识产权、国际竞争力强的时速350公里及以上中国高速铁路技术体系，加快实现引领世界高速铁路技术发展的目标。青岛四方机车车辆股份有限公司以CRH2C二阶段为基础，研制新一代时速350公里级别高速动车组，当时研制项目名称为CRH3-350。

2008年，原青岛四方新一代高速动车组研制项目更名为CRH2-350，因车辆的设计标也得到提高，最高时速由时速350 km/h提高至380 km/h，故项目名称亦变更为CRH2-380。

CRH380A采用低阻力流线头型，青岛四方共设计了20种列车新头型方案，经过进行了气动阻力、气动升力、侧向力、隧道效应等大量的空气动力学的仿真计算，并通过三维流场数值仿真分析和多目标优化，进行了17项、75次仿真计算，确定了5种备选头型。继而又对备选方案制作1：8模型，分别进行了19个角度、8种风速的风洞气动力学实验和3种风速、4种编组的风洞噪声试验，对择优选出的方案进行了样车试制，完成了22项试验验证，经大量的比对、计算、试验之后，最终确定了新一代高速列车的头型方案，实际运行时新头型的阻力系数小于0.13，尾车升力系数小于0.08。使用DSA350型高速受电弓，受电弓两侧加装了挡板，而低阻力新头型的使用亦减少超过5%的气动噪音列车，且列车采用各种新型噪音吸收和阻隔技术材料，在时速350 km/h的情况下车厢内噪声保持67至69分贝，与CRH2A型动车组以250 km/h运行时的噪音相当。

CRH380系列动车组牵引电机均采用架悬式悬挂方式。CRH380A(L)动车组牵引电机(YJ92B/YQ-365)采用刚性架悬式，是将电机上部卡槽与构架电机吊座卡条刚性配合安装，通过螺栓分别将电机上部和下部与构架连接。其特点是电机和构架刚性连接为一体，不存在任何方向的相对位移。这种悬挂方式结构简单、安装方便，但是电机振动直接作用在构架上，对车辆运行性能有影响。通过振动模态系统匹配，优化了转向架设计参数并改善车厢内部结构，以配合动车组车体的自然震动频率，有效抑制列车在高速运行时的车体结构性共振，同时提高了乘坐舒适度。由于列车运行时速提高到380 km/h，为满足两列动车同时双向通过隧道的气密需要，CRH380A型动车组进一步提升了气密性，车厢采用差压控制模式的全密封加压，车厢内压力从4000帕下降到1000帕实际大于180 s，气压变化值小于200帕/秒。

CRH380A型动车组使用SWMB-400/SWTB-400型无摇枕转向架，由CRH2C二阶段使用的SWMB-350/SWTB-350改良而来，空气弹簧跨距均为2460mm，轴箱和转臂一体加工成型，转向架增加了抗侧滚扭杆，带两组抗蛇行减震器，加强了二系悬挂空气弹簧柔度，提高了转向架的稳定性和减震效果，端部车的二系悬挂采用半主动横向减振器。SWMB-400/SWTB-400的二系悬挂由空气弹簧、两个横向减振器、抗侧滚扭杆、每侧两个抗蛇行减振器、横向止挡和中央牵引杆构成，没有设置纵向减振器，由于空气弹簧采用带固定节流装置的结构，能够实现纵向减震器的功能，抗侧滚扭杆与SWMB/TB-350的布局类似，牵引电机采用刚性架悬。转向架的结构和焊接工艺容易造成焊接位置应力过于集中，导致坑疲劳性能弱。使用Lma踏面，采用小刚度的轴箱定位，以及小节点刚度、阻尼大的抗蛇行减振器，其中一系横向定位刚度为5.5 kN/mm，纵向为13 kN/mm，抗蛇行减振器的节点刚度为8.85 kN/mm，实现550 km/h的转向架临界失稳速度，但会使踏面磨耗范围较小但深度较大，对轮对的寿命有一定的负面影响。YJ92B/YQ-365牵引电机定子为叠片式无机壳焊接结构，这种结构能有效地利用动车运行时的空气流动，对减轻电机质量和改善电机散热条件有比较突出的优势，具有体积小、重量轻和散热冷却效果好等特点。不足之处是在电机整个寿命周期内，部件损伤后的更换检修成本较高。为降低牵引系统转差控制精度的难度，对YJ92B/YQ-365和MJA280-4牵引电机便于进行系统控制及减小轮对之间的负荷分配不均匀，而沿袭了较大转差率的设计理念，导条材质采用了高电阻率的铜合金和铝材。

中国与欧盟的列车脱轨系数安全标准是小于或等于0.8，实验结果表示，当CRH380A型动车组运行速度为386.3 km/h，其最大脱轨系数为0.34，而CRH2A型动车组以250 km/h运行时最大脱轨系数为0.72。CRH380A的每个无动力轴有两个轴盘和两个轮盘制动组成，CRH2和非统型CRH380A的转向架没有停放制动功能，长时间停车需要使用铁鞋，使列车无法在坡度较大的线路运行和停站。

由于列车牵引动力、结构质量、减噪水平的提高，车辆重量相应增加，但轴重仍维持在15吨的水平。当CRH380A动车组维持380 km/h的旅行速度时，平均每位旅客的每百千米能量消耗小于5.2千瓦小时；高效率再生制动，再生能量回馈电网效率达到90%。

短编组列车采用6M2T的编组方式，使用南车时代CI11牵引变流器，TBQ34-3855/25A或ATM9D型牵引变压器，YQ365或YJ92B2型牵引电机，额定功率为365 kW，整车牵引功率为8760 kW，实际运行时，通过牵引系统略微“超频”，使单电机功率达400 kW，总功率达到9600 kW，能够使列车在时速350 km/h时剩余加速度满足0.05 m/s²的需求，实现405 s、25.5 km达速350 km/h，但在380 km/h时仅有0.01 m/s²剩余加速度，同时由于牵引系统超过额定功率，列车无法长时间高负荷运行，在坡道、逆风等情况下也难以维持350 km/h以上运行。

2009年6月，原铁道部向国内动车组制造企业招标采购共320列时速350 km/h的高速动车组，原中国南车青岛四方为中标厂商之一。由于CRH2C型动车组（第一阶段）是在250 km/h的CRH2A型动车组基础上加大牵引功率，仅满足目前最高运营速度320 km/h的要求，难以满足京沪高速铁路最高运营速度380 km/h的营运要求，因此需要在CRH2C型动车组（第一阶段）的基础上全面提升列车整体性能，对动车组的牵引系统、空气动力外形作出了较大的改变。

新一代高速动车组在之后的CRH2C型动车组（第二阶段）的基础上进行研发，以达到持续运营时速为350 km/h，最高运营时速为380 km/h，最高试验时速400 km/h以上的要求。

2009年09月28日，武汉铁路局与青岛四方在北京签署了140列时速350 km/h速度级动车组采购合同，包括100列16节长编组，及40列8节短编组的高速动车组订单，合同总金额约值450亿元人民币。

为了预先获得CRH2-380型动车组新头型的空气动力效能和实车试验数据，原铁道部于2009年决定将CRH2-150C作为CRH2-380的试验实体样车，改为使用下一代的新头型。

2010年04月底，车身仅标示为“试验车CRH380A”的新头型CRH2C第二阶段动车组下线，并在5月起开始在郑西客运专线试验。

2010年09月，根据原铁道部下发的《关于新一代高速动车组型号、车号及坐席号的通知》，青岛四方的CRH2-380型动车组定型为CRH380A系列，其中短编组动车为CRH380A，而长编组动车为CRH380AL。

2010年09月01日，CRH380A-6001～CRH380A-6010相继下线并开始配属上海铁路局，及进入沪宁城际高速铁路和沪杭客运专线进行高速试验。

2010年09月28日，CRH380A在沪杭客运专线进行高速试验，并先后两次刷新“中国铁路第一速”，并刷新了世界上“正常营运编组列车最高试验速度”，当日上午10时40分，由上海虹桥开往杭州方向的CRH380A-6001列车（车次G55001）的试运行时速达到413.7 km/h。不到一小时后的11时37分，由杭州折返到上海虹桥试运行（车次G55002）途中，最高时速达到416.6 km/h。

2010年09月30日、10月01日、10月07日三天，为应对十一黄金周期间来往南京和上海的往返客流，上海铁路局安排CRH380A首次载客运营，在沪宁城际高速铁路担当临时高速动车组旅客列车任务，为此车型第一次载客运营。

2010年10月26日起，CRH380A正式在沪杭客运专线投入服务。

2010年12月03日起，CRH380A开始在武广客运专线投入运营。

2011年03月08日起，由于2011博鳌亚洲论坛的举行，2组CRH380A开始在海南东环铁路运行。

2015年03月14日，青藏铁路公司从西安铁路局临时抽调2列CRH380A动车组列车试跑兰新高铁，最高速度394km/h，证明了CRH380A动车组在高原运行的能力。

2014年07月01日，根据《铁总运（2014）150号》文件，所有CRH动车组的编号均作出了调整，青岛四方生产的CRH380A系列动车组重新分配号段，受此影响，CRH380A系列动车组的编号方式发生变化：原编号为CRH380A-6001～CRH380A-6040改为CRH380A-2501～CRH380A-2540；原编号为CRH380A-6141～CRH380A-6196改为CRH380A-2641～CRH380A-2696，此后，青岛四方生产的CRH380A系列动车组均依照新规定之格式安排编号。