2008年09月，CRH3-350开始前期研发，之后车辆的设计标准也得到提高，最高时速由时速350公里提高至380公里，项目名称亦变更为CRH3-380。

2009年01月27日，更改标准后，新一代动车组的产品设计工作正式启动。

2009年06月，原铁道部继2009年03月16日向唐山机车车辆有限公司及长春轨道客车股份有限公司采购100列长编组新一代CRH3-380动车组后，再次招标采购共320列时速350公里的高速动车组，原中国北车集团获得了其中100列动车组的订单。

2009年09月28日，原铁道部、长春轨道客车股份有限公司、北京铁路局于北京正式签订合同，总值235亿元人民币。其中80列为新一代CRH3-380型动车组，包含40列16节的长编组动车组和40列8节的短编组动车组，全部由长客制造。长客将40列长编组动车组中其中25列进行了再创新设计，此25列长编组动车组，采用全新研制的新头型，牵引系统也并未采用西门子牵引系统，而改用日立牵引系统，牵引变流器为茨城市日立公司设计、西安永济公司代工生产的CII-HHR1460A型，装配永济YJ-105B牵引电机。

2010年12月，根据《运装客车（2010）807号》文件，长客25列新头型长编组动车组正式命名为CRH380C系列。

2013年04月07日，CRH380CL首列列车CRH380C-6301L上线运营。

2014年07月01日，根据《铁总运（2014）150号》文件，所有CRH动车组的编号均作出了调整，长客生产的CRH380CL系列动车组重新分配号段。原编号CRH380C-6301L～CRH380C-6325L为CRH380CL-5601～CRH380CL-5625。

CRH380CL型动车组在运营时速、牵引功率、可靠性、系统冗余等技术指标以及全寿命周期费用等经济性指标方面达到世界领先水平。通过减少运行阻力和提高牵引传动效率等手段全面降低能耗，采用新头型，且基于日立技术的永济牵引系统，动车组牵引功率最高可达19200 kW，持续运行时速为350公里，最高运营时速380公里。通过对外部噪声、振动传递、电磁辐射等的系统控制，实现人、车与环境之间的和谐。

CRH380C型动车组列车设计用于中国现有铁路和最近新建客运线路。能够在中国铁路近期建设的客运铁路路段和专门的测试路段上以平均250km/h的速度运行，这与它完备的TCMS系统密不可分。TCMS(Train Control and Monitoring System：车辆信息装置)是利用金属线传输网络连接起装于各车辆上的中央单元、终端单元，并与IFU和其他设备进行数据交换、对设备进行监控和检查的综合性车辆信息控制系统。其主要功能包括利用乘务员主手柄操作对牵引变流器进行控制的“运行控制功能”；显示设备动作状态的“监视功能”；对发生的异常情况进行显示和记录并指导处置的“异常检测功能”；对空调装置等设备进行控制的“服务设备控制功能”；对主要设备进行自诊断检查和试运转时对各种数据测定提供支持的“检查功能”。依据新一代动车组的顶层技术指标及技术条件要求，结合京津和武广的试验数据及运营经验，借鉴CRH380BL动车组的成熟技术创新成果，通过自主创新，研制380CL型新一代高速动车组，其创新点如下。

优化了转向架悬挂参数，提高了列车的横向稳定性、运行安全性和平稳性，提高了乘坐舒适度。

优化了列车制动系统，提升了基础制动系统的能力，保证了列车运行安全性。

优化了列车整体气动外形，其中包括前端流线型车头、车端连接外风挡、车顶与车下导流罩，降低了列车高速运行时的阻力。

优化了铝合金车体，进一步提高了列车承载可靠性。

根据京沪高速客运专线的运用需求，优化了列车的总体布置和旅客界面，融入了中国元素，合理配置了车种，充分利用了车内的乘坐空间，整合列车服务设施与资源。

采用了新型牵引系统和与之相匹配的列车制动系统，动力更加强劲；

按牵引-制动系统的控制信息传输需求，开发了全新的列车网络系统；

采用了细长比更大的流线型铝合金车头，进一步降低了列车运行阻力。

车体材料采用高强度中空大型材断面的铝合金车体，采用CW400/CW400D型无摇枕空气弹簧转向架，再生制动+直通式电空制动，初速350 km/h紧急制动距离小于6500 m。

CRH380CL-5601与后续量产的24列略有区别：

头型方面，5601并无后续24列量产型车头增加的银色装饰板，车侧车窗范围的黑色涂装是分体式而并非后续列车的一体式。5601在后续高级修中增加了银色装饰板，同时在2022年（约）与量产车统一涂装。

坐席方面，CRH380CL-5601的3车亦为商务车，定员1029人也不同于后续24列的1015人。2020年样车5601坐席调整为与量产车相同。